科技導(dǎo)報(bào) 2017，35（5）
作為一位科技工作者，無論研究的領(lǐng)域是什么，有關(guān)健康的話題永遠(yuǎn)如影隨形、揮之不去。習(xí)近平總書記多次強(qiáng)調(diào)：沒有全民健康就沒有全面小康，要把人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位，努力全方位、全周期保障人民健康，為實(shí)現(xiàn)兩個(gè)一百年奮斗目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)中華民族偉大復(fù)興的中國夢(mèng)打下堅(jiān)實(shí)健康基礎(chǔ)。2016 年度中國醫(yī)學(xué)科技十大新聞中排在首位的是時(shí)隔20 年中國召開全國衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新工作會(huì)，健康科技創(chuàng)新已經(jīng)上升為國家戰(zhàn)略。而對(duì)這一人類健康長壽之途上的攔路虎，癌癥研究究竟有何豐收的喜悅和難以逾越的障礙，現(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下，以饗讀者。
癌癥知識(shí)的全面更新
2017 年1 月14 日公布的2016 年度中國醫(yī)學(xué)科技十大新聞中，涉及癌癥研究的僅“鼻咽癌化療新方案可使患者壽命延長9 個(gè)月”1 項(xiàng)。2016 年度國際醫(yī)學(xué)科技十大新聞中，也只有“局限性前列腺癌10 年隨訪，不同治療效果差異不大”和“含腫瘤RNA 的納米顆粒可激發(fā)人體免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤”2 項(xiàng)。從這項(xiàng)國內(nèi)最權(quán)威的評(píng)選結(jié)果可知，全球投以巨資、人們滿心期待有重大突破的癌癥研究近年來進(jìn)展甚微。如今生活在生動(dòng)有趣、紛繁多變的時(shí)代。基因組信息的爆炸式涌現(xiàn)，在帶來激動(dòng)與興奮的同時(shí)，也給人們?cè)斐闪艘欢ǔ潭鹊睦Щ笈c混亂。對(duì)癌癥的遺傳全貌知道越多，則對(duì)癌癥形成的共同分子學(xué)基礎(chǔ)了解得越少，這就是自相矛盾的典型范例[1]。曾經(jīng)舉世矚目的癌癥基因組測序計(jì)劃帶給人們無數(shù)的遐想和期待，許多人相信或者希望，癌癥基因組測序計(jì)劃會(huì)徹底揭開癌癥的神秘面紗。然而事與愿違，該計(jì)劃的結(jié)果顯示強(qiáng)大的技術(shù)為本來就難以掌控的整個(gè)癌癥畫面又平添了諸多復(fù)雜性。因?yàn)殡S著被人們寄予厚望的、用于大規(guī)模研究的各種組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和運(yùn)用，長期以來期望能夠?qū)Π┌Y這種頑疾形成清晰明確認(rèn)識(shí)的可能性實(shí)際上日趨渺茫。時(shí)至今日，人類經(jīng)過昂貴而艱苦的抗癌戰(zhàn)爭后能夠得出的唯一普遍結(jié)論就是：癌癥的確十分復(fù)雜。研究者們達(dá)成的共識(shí)是：
DNA 序列和生物功能要素以及無法解釋的未知之間沒有直接的關(guān)系[1]。由于當(dāng)前的基因理論框架已經(jīng)不再能夠解釋人類基因組中所揭示的完全出乎意料的結(jié)果，因此需要新的規(guī)范取代長達(dá)一個(gè)世紀(jì)的基因中心論和基因決定論的基因?qū)W框架，需要一個(gè)從全局出發(fā)、不同角度、脫離已有框架的創(chuàng)新性思維方式。
癌癥研究的莫衷一是
人們普遍認(rèn)為癌癥是由突變積累引起的，美國科羅拉多大學(xué)的研究人員[1]對(duì)此提出了挑戰(zhàn)。如果所有細(xì)胞都存在類似的DNA 出錯(cuò)或癌變概率，那么體型大、壽命長的動(dòng)物應(yīng)該面臨著更大的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。與人和鼠類相比，鯨魚和大象這種細(xì)胞數(shù)量更巨大的動(dòng)物，發(fā)生癌癥的概率應(yīng)該更高。但令人奇怪的是，癌癥發(fā)生率和動(dòng)物身體質(zhì)量并不正相關(guān)，鯨魚和大象發(fā)生癌癥的概率反而非常低。因此研究者認(rèn)為，人體組織相當(dāng)于一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，健康細(xì)胞是最適合健康組織的[1]。除了突變，癌癥還需要組織出現(xiàn)其他改變，這種改變使環(huán)境有利于癌細(xì)胞的生存和生長，幫助它們?cè)诟偁幹袎旱菇】导?xì)胞。衰老、吸煙和其他壓力因素會(huì)改變這一生態(tài)系統(tǒng)，讓攜帶致癌突變的細(xì)胞獲得生存優(yōu)勢(shì)。組織環(huán)境發(fā)生的改變，讓突變細(xì)胞得以蓬勃生長。許多研究者[1]往往關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)因子如何建立新突變，而不是這些因素如何改變組織環(huán)境，讓其更偏愛突變細(xì)胞。已有研究表明[1]，與突變相比，組織環(huán)境的選擇壓力對(duì)干細(xì)胞群體組成影響更大。因此他們認(rèn)為目前癌癥治療可能存在方向上的錯(cuò)誤。人們一直在嘗試用藥物靶標(biāo)癌細(xì)胞突變，但如果是機(jī)體生態(tài)系統(tǒng)在推動(dòng)癌癥生長，就應(yīng)當(dāng)優(yōu)先想辦法提升健康細(xì)胞的適應(yīng)性，幫助它們壓倒癌癥。筆者認(rèn)為， 這一具有洞見的理論將對(duì)癌癥治療和藥物開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。時(shí)至今日，當(dāng)人們清醒地認(rèn)識(shí)到安于現(xiàn)狀并不能引導(dǎo)順利攻克癌癥時(shí)，倡導(dǎo)獨(dú)辟蹊徑并進(jìn)行癌癥思辨事關(guān)重大。因此從“放膽去做”轉(zhuǎn)變成批判性思考是走出目前癌癥研究混淆局面的唯一出路，畢竟推進(jìn)各種癌癥研究方法和獲得大數(shù)據(jù)等手段并未兌現(xiàn)當(dāng)初的期望。就癌癥進(jìn)行嚴(yán)肅、坦誠的思辨， 才是走向征服癌癥的關(guān)鍵。
組學(xué)分析的前功盡棄
科研界大多數(shù)人的邏輯似乎是，許多重要的悖論會(huì)隨著大數(shù)據(jù)的累積而自動(dòng)得到解決[1]，用不著咄咄逼人地不斷提出問題！然而很不幸，與所有科學(xué)領(lǐng)域一樣，事實(shí)上癌癥研究領(lǐng)域如果沒有以正確的概念框架為基礎(chǔ)，則這個(gè)領(lǐng)域永遠(yuǎn)也得不到真正的發(fā)展。如今，癌癥治療中非常有限的臨床成功案例對(duì)當(dāng)下癌癥研究的基礎(chǔ)理論提出了質(zhì)疑。有人認(rèn)為，癌癥是一個(gè)處于不斷運(yùn)動(dòng)和演變中的目標(biāo)，靶向固定的基因、分子通路或標(biāo)志根本行不通，因?yàn)樗鼈儽厝粫?huì)通過演變而脫靶[1]。饒有興趣的是，基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生通常對(duì)理論與現(xiàn)實(shí)之間的不一致各持己見。基礎(chǔ)研究者將注意力更多地放在簡單的假說本身而不是聚焦錯(cuò)綜復(fù)雜的某個(gè)癌癥臨床特征，對(duì)于許多臨床工作者而言，繁忙的醫(yī)療實(shí)踐也使得他們無暇對(duì)當(dāng)前的理論提出質(zhì)疑。隨著人類基因組測序計(jì)劃的推進(jìn)，基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生都目睹了現(xiàn)代技術(shù)已經(jīng)將癌癥研究提高到可以并應(yīng)該對(duì)大數(shù)據(jù)臨床樣本進(jìn)行系統(tǒng)分析的階段，從而最終使得癌癥基因突變理論得到驗(yàn)證[1]。不幸的是，最近的大規(guī)模組學(xué)分析得出了令人震驚的結(jié)論：測序計(jì)劃得到的龐大臨床數(shù)據(jù)并不支持癌癥基因突變論的一些主要概念[1]。這些數(shù)據(jù)質(zhì)疑了關(guān)鍵基因變化在癌癥行程中的重要性，也質(zhì)疑了癌癥的序貫逐步演變模型以及傳統(tǒng)的聚焦于基因/部分表征的研究方法。時(shí)至今日，在癌癥研究的征途中提出正確的問題非常關(guān)鍵，正如愛因斯坦所言：我們不能使用自己創(chuàng)造該思維時(shí)的相同思維解決問題。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，癌癥的全貌是高度動(dòng)態(tài)化的，所以靶標(biāo)因人而異[1]。最重要的是，甚至對(duì)同一患者，這些靶標(biāo)在癌癥演變過程中也會(huì)持續(xù)變化，尤其是在面臨具有侵襲性的非手術(shù)治療時(shí)。因此，癌癥研究的問題并非是收集更多數(shù)據(jù)和尋找更好的模型問題，而是在于當(dāng)前規(guī)范概念的問題，即如今需要推動(dòng)由悖論驅(qū)動(dòng)的癌癥研究以尋找新的概念規(guī)范，進(jìn)而獨(dú)辟蹊徑以走向成功。
癌癥篩查的事與愿違


盡管我們已經(jīng)步入大數(shù)據(jù)時(shí)代，但我認(rèn)為大數(shù)據(jù)并沒有撼動(dòng)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)， 醫(yī)學(xué)決策不可能被數(shù)據(jù)綁架。目前的各種醫(yī)學(xué)診治指南來自于客觀數(shù)據(jù)，從普遍意義上講是依從概率，但具體到患者個(gè)體，還需要綜合多方面情況，應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)做出判斷。這種判斷極其復(fù)雜，不可能完全避免出錯(cuò)，而且需要在診治過程中不斷進(jìn)行調(diào)整。韓啟德院士[2] 認(rèn)為：癌癥的早診早治收效甚微，不應(yīng)提倡。要重視早期篩檢技術(shù)的負(fù)面效應(yīng)， 首先不應(yīng)該提倡健康人群的普遍性癌癥篩查，這種篩查應(yīng)該在高危人群中進(jìn)行。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示：與  1990 年相比，2013 中我國癌癥新發(fā)病例數(shù)增加81%，其中肺癌由26.2 萬到59.4 萬，增加1 倍多；乳腺癌由 9.8 萬到 26.6 萬，增加近 2倍；前列腺癌增到 5 倍[2]。2008 年和2009 年，北京市政府投入2 億多人民幣對(duì)全市133  萬婦女篩查癌癥，宮頸癌篩查75 萬例，確診 72 例；乳腺癌篩查 57 萬例，確診 241 例；確診其他婦科腫瘤 17 例[3]。1975—2005 年 30 年間美國甲狀腺癌、黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、乳腺癌
5 種癌癥的患病人群幾乎增加了3 倍，但病死率基本不變。1993—2011 年，韓國大力推行甲狀腺癌早期篩查，結(jié)果甲狀腺癌患者增加15  倍，成為發(fā)病最多的癌
癥。但這18 年間，該國死于甲狀腺癌人數(shù)卻并沒有變化。幾乎所有確診的患者都接受了放療或切除術(shù)，其中約 11%發(fā)生甲甲狀腺機(jī)能減低癥，2%手術(shù)引起聲帶麻痹[4]。國外研究發(fā)現(xiàn)，在死于非甲狀腺癌的患者里，2.5 mm 厚的甲狀腺組織切片檢查發(fā)現(xiàn)，其中36%患有甲狀腺癌， 而如果切片厚度為0.5 mm 或更薄，更多人會(huì)在生前就檢查出患有甲狀腺癌。在死于非癌癥的40~50 歲女性乳腺組織切片檢查中，發(fā)現(xiàn) 40% 的婦女患有乳腺癌[4]。以上數(shù)據(jù)證實(shí)，盡管癌癥檢出率明顯上升，但早診早治之后并沒有改變各種癌癥的病死率。究其緣由，多數(shù)情況下，人們或許只是發(fā)現(xiàn)了更多沒癥狀、在原有條件下不能發(fā)現(xiàn)的、進(jìn)展很慢或不會(huì)增長的“早期癌癥”或終身沒有征兆、不會(huì)帶來麻煩的“懶癌”。因此，韓啟德提出應(yīng)對(duì)腫瘤等慢性病防控技術(shù)進(jìn)行全面反思與人文把控。越是技術(shù)發(fā)展，越需要懂得駕馭技術(shù)的方向，南轅北轍時(shí)更要懂得剎車。上海醫(yī)學(xué)院楊秉輝教授更是一語中的：“癌癥篩查能使癌癥病人獲得較好的預(yù)后，這個(gè)假設(shè)是動(dòng)人的，但走到今天，能不能早期及時(shí)獲得確診和治療，即使能，所進(jìn)行的篩查、診治帶來的風(fēng)險(xiǎn)、花費(fèi)和獲益如何進(jìn)行評(píng)價(jià)，都是需要我們考慮的。”[4]
過度診治的兩難窘境
由于當(dāng)前癌癥研究理論的局限以及各種線性模型和平均化分子圖譜測繪方法學(xué)中的短板，許多關(guān)于癌癥的廣為流傳的“事實(shí)”實(shí)際上僅僅是江湖傳言。以往人們認(rèn)為，由于癌癥細(xì)胞的侵襲性和殘酷無情使得癌癥成為最可怕的疾病。然而體外研究和動(dòng)物模型都已經(jīng)證明癌細(xì)胞常常沒有想象中的那么強(qiáng)大，癌癥演變的一個(gè)重要特征是異質(zhì)性創(chuàng)建的癌細(xì)胞社群[1]。大多數(shù)癌細(xì)胞的個(gè)體是脆弱的而且很容易被許多的治療手段殺死，癌細(xì)胞并不容易成功演變成臨床上確診的全面成熟的癌癥。人們對(duì)癌細(xì)胞最大的不滿是它們不遵守規(guī)則，在大多數(shù)臨床樣本中都存在高水平的異質(zhì)性， 從而說明多數(shù)癌癥病例具有不可預(yù)測性。最近的研究顯示，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的“癌種”，不能采取“寧可錯(cuò)殺一百，也不放過一人”的輕率舉措[3]。約25%的鉬靶檢測出的乳腺癌、50%的X 線胸透或痰液檢測出的肺癌、60%的前列腺特異抗原檢測出的前列腺癌都屬于過度診斷。在1000位從 50 歲起每年接受鉬靶檢測并堅(jiān)持10 年的女性中，其獲益是只有 1 位會(huì)避免死于乳腺癌；而其帶來的危害驚人：2~10 位會(huì)被過度診斷并接受不必要的治療，5~15 位被告知患癌的時(shí)機(jī)早于實(shí)際發(fā)生的時(shí)間，然而并不影響其預(yù)后；對(duì)200~500 位提出了錯(cuò)誤的警告，50~200位會(huì)由于假陽性而接受活檢[4]。癌癥治療中出現(xiàn)的耐藥是一個(gè)關(guān)鍵性的挑戰(zhàn)， 臨床上征服這一難題的訣竅寥寥無幾。如 今 人 們 應(yīng) 該 做 出 的 努 力 包 括 ：1）用毀滅性方法打擊癌細(xì)胞并非最佳的治療策略，雖然大多數(shù)基礎(chǔ)研究支持這種觀點(diǎn)，但從長遠(yuǎn)的臨床療效來看這種手段通常都以失敗而告終。2）迫切需要尋找癌癥藥物治療的新概念和新策略。新的策略不應(yīng)該繼續(xù)聚焦于為治愈癌癥而進(jìn)行對(duì)癌細(xì)胞的趕盡殺絕，而應(yīng)該倡導(dǎo)與癌癥共存的態(tài)度，即管理癌癥患者的長期行為并增加患者的長期總受益。由于大部分病例并不存在固定不變的特異性，而暫時(shí)的特異性也常常在實(shí)施靶標(biāo)特異性治療后丟失，所以或許較低劑量化療比特異性靶向治療對(duì)癌癥患者是更好的選擇。無須諱言，衰老是癌癥最重要的原因，衰老不可避免，因此癌癥不可能被消滅，隨著人口老齡化進(jìn)程，癌癥病人增加是符合自然規(guī)律的。癌癥基因組異質(zhì)性越高，則有越多的患者被過度診斷，癌癥進(jìn)展的高度異質(zhì)性表明臨床中一些早期癌癥不會(huì)進(jìn)展到晚期。時(shí)至今日要做的就是坦然面對(duì)衰老、癌癥與死亡[5]。俗語說得好，是藥三分毒，對(duì)癌癥的過度診治已經(jīng)到了必須引起人們關(guān)注的關(guān)鍵時(shí)刻。
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文/游蘇寧
作者簡介：中華醫(yī)學(xué)會(huì)繼續(xù)教育部主任、中國期刊協(xié)會(huì)副會(huì)長、編審。