《健康界》2019-12-23報道：
按：所有服用靶向藥的腫瘤患者都應該認真的看一下這篇文章，看看這個靶向藥究竟有多大療效。
“靶點針對性”帶來了優勢，也帶來了限制。
靶向藥物在腫瘤的臨床治療中發揮著越來越重要的作用，不少人將靶向藥奉為“救命神藥”，認為它一定比化療藥好，真是這樣嗎？事實上，各國腫瘤臨床實踐指南中大多將化療藥物作為一線治療方案，僅在少數癌種的特定分型/分期中才推薦一線應用靶向藥。靶向藥可針對特定癌癥驅動突變， 這種“靶點針對性”在給靶向藥帶來獨有抗癌優勢的同時，也帶來了比化療藥更多的治療限制。大部分靶向藥只阻斷特定的基因突變或基因過表達等引起的異常信號通路，若不是這些異常引起的癌癥，就無法使用靶向藥。腫瘤異質性決定了即便是同一器官的癌癥，不同患者能使用靶向藥的機會也大不相同。例如在中國，約60%的肺腺癌病人能找到靶向藥，只有不到20%的肺鱗癌病人可以找到靶向藥，而小細胞肺癌的病人可用的靶向藥就更難找了。乳腺癌中，適用于靶向藥赫賽汀治療的Her2陽性患者僅占乳腺癌患者的10%。再者，針對靶點突變陽性的患者，應用靶向藥治療有效性亦不是100%。臨床研究顯示，在非小細胞肺癌患者中，EGFR突變人群口服靶向藥的有效率為70%，因此一線單藥靶向治療方案在臨床實踐中應慎重選擇。可見，靶向藥并不是人人可用的“神藥”，但每個人都能根據基因信息選擇最合適的化療藥，達到“精準化療”的效果，不賭運氣。或許一兩年，或許三四個月，最終靶向藥都會失效。為啥？因為癌細胞有個特性：基因組不穩定性。一團癌細胞，顯微鏡下看著都長一樣，但實際上每個癌細胞的基因組都不同，即空間異質性。另一方面，隨著疾病進展，腫瘤亦不斷發生演化，產生新的突變，即時間異質性。由于靶向藥只針對特定靶點突變，含這種突變的癌細胞能被殺死。但腫瘤異質性決定了腫瘤組織中會存在一定比例耐藥癌細胞，就算只有1%，靶向藥也無能為力，只能任由它繼續分裂擴散。所以有些用靶向藥的病人會發現，用藥伊始腫瘤縮小了，但一段時間后腫瘤又會長大，再用藥也無效，這便是那些不含這種突變的癌細胞長起來了。“遺傳變異，適者生存”是達爾文“自然選擇”學說的法則。宏觀來看，癌細胞便是通過不斷的演化變異產生耐藥突變，來避開靶向藥的殺傷。例，EGFR突變陽性的肺腺癌患者應用吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥治療一段時間（約10-14個月）后不可避免出現耐藥，而耐藥原因有T790M突變、MET擴增、HGF高表達等。幾輪靶向藥下來，把那些較容易殺死的癌細胞解決了，剩下的癌細胞就難對付了。靶向藥用得越多，癌細胞的突變就越復雜，耐藥性也就越大。當然也可以再次測序，看看剩下的癌細胞有什么突變能用其他靶向藥，不過靶向藥效果有限，癌細胞無限的突變終將打敗有限的靶向藥。更麻煩的是，靶向藥失效后，剩余的癌細胞突變狀況可以非常復雜，需重新制定治療方案。相比之下，化療藥則是對癌細胞無差別殺傷，癌細胞耐化療藥沒有靶向藥那么容易（尤其是多藥和序貫治療方案）。比如非小細胞肺癌的明星靶向藥吉非替尼，三期臨床試驗NTACT-1和NTACT-2試驗表明，從客觀反映率、總生存期和一年生存期等各種指標來看，吉非替尼并未顯示出相對于常規細胞毒性化療（如鉑類藥物）的任何額外獲益。另一項三期臨床試驗ISEL表明，吉非替尼作為補救方案相對于最佳支持治療（BSC）沒有生存獲益。一句話，吉非替尼的療效并不比傳統化療強！靶向藥的優勢在于“無進展中位生存期”(PFS)通常較高，即腫瘤沒有增長、沒有轉移的時間。但這并不意味著病人痛苦會有多大程度減少，因為——“副作用小”也是靶向藥受人追捧的原因之一，但這只是相對而言。有些肺癌和乳腺癌患者在用了靶向藥后，有腹瀉、脫水、嘔吐等反應，各人程度不同，嚴重的甚至吐到胃腸道出血。皮疹瘙癢難耐、難以入睡、皮膚水腫等都是靶向藥常見的副作用。吉非替尼等EGFR-TKI類藥物甚至可能出現間質性肺炎、肺纖維化等嚴重的副作用（急性間質性肺炎可快速發展為呼吸衰竭，一旦發生，平均死亡率78%）。阿西替尼、卡博替尼有造成血液高凝（血栓）、胃腸穿孔等副作用，如果有心血管疾病的話會非常危險。靶向藥的副作用比例能有多高？據孫燕院士在第十三屆全國臨床腫瘤學大會上公布的三期臨床試驗結果顯示：非小細胞肺癌常用靶向藥吉非替尼的不良反應發生率70.4%，埃克替尼則為60.5%。“臭名昭著”的化療藥呢？紫杉醇+奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的不良反應發生率是36.84%（《醫學理論與實踐》2018年31卷15期，2280頁），國際權威醫學雜志《英國醫學雜志》（The British Medical Journal，簡稱The BMJ）3324名肺癌病人的研究中，化療的不良反應發生率為33.6%（《英國醫學雜志》2011年343卷，d4013頁）。也就是說，靶向藥的不良反應發生率不亞于化療藥，有些甚至高出一倍多！為什么多數人對靶向藥的不良反應避之不談，但對“化療藥副作用大”這樣似是而非的說法卻口口相傳？首先，化療藥最先是由歐美國家發明、使用的，這意味著研發和初期的臨床數據都來自歐美人群。就說最早的、被列入各種癌癥治療指南的化療藥鉑類藥物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等），這類藥屬于細胞毒類藥物，本身就易造成骨髓抑制、腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性和神經毒性，一旦與ERCC1, XRCC1, MTHFR, GSTP1, TPMT等這十幾個基因的特定基因型碰上，就容易產生明顯的副作用。歐美人群中較多人的基因型對鉑類藥物的副作用較低，可能只是掉掉頭發；但在不同的基因背景下，相關數據顯示，超過98% 的中國人這幾個基因的基因型是副作用很高的，甚至是些十分痛苦的副作用。但是！中國的癌癥治療指南很多是借鑒歐美的指南（尤其是美國NCCN指南），醫生在不知曉病人基因的情況下，就只能先讓病人使用指南中的首選一線藥物，往往就是鉑類藥物了。化療藥“副作用大”的標簽就這么被貼上了。但常見的化療藥上百種，鉑類藥物只占了其中一小部分，還有許多其他選擇。事實上，它們的療效和毒副作用與每個人的基因型（即germline SNP）息息相關。通過分析基因信息，就能選出療效好、毒副作用小的化療藥。其次，少數人為經濟利益而過度宣傳。一個月的靶向藥萬元起步（原研藥，印度版之類的仿制品除外），更好一點的3-6萬元。而一個月的化療藥可能就幾百上千元。“副作用微小、一藥可救命、藥越新療效越好”……這些都是被“神化”了的宣傳，再加上“靶向”二字的獨特魅力，讓不少人產生了過度期待。并非片面否定靶向藥，但應清醒地認識到靶向藥的局限性及各種不實宣傳背后的真相。靶向藥可以錦上添花，但化療藥物為主的方案才是各國指南中首選的主治方案。由于癌癥的高度復雜性，近年來的許多臨床研究發現，某些癌癥的化療+靶向綜合治療方案會明顯優于純靶向治療，如何選擇，需要以具體病情為準。所以，今后可不能再一聽靶向藥就以為是救命。化療藥還是靶向藥，還是得先看基因分型、結合各方面情況，才能更好地選出最優治療方案。