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腫瘤患者的康復(fù)

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院士講堂,不識(shí)廬山真面目,只緣生在分子中1

這是樊代明院士最近寫的一篇文章,詳細(xì)的論述了西醫(yī)治療腫瘤的基本原理,費(fèi)用高但療效卻不好,其中原因何在?這篇文章提醒廣大腫瘤患者,不要迷信西醫(yī),樊代明院士在文章中說:“就拿被學(xué)界吹得神乎其神的靶向治療來說,其實(shí)也就能平均延長病人兩個(gè)多月的存活時(shí)間,但要花那么多的錢,一般病人很難承受。何況,如果在生活和醫(yī)療上精心照護(hù),不需什么靶向治療,很多病人都可能多活兩個(gè)月,說不定是四個(gè)月呢!究其原因還是沒有找到腫瘤的本質(zhì),研究中存在方向上的誤區(qū)”。治療腫瘤一定要中西醫(yī)結(jié)合,不要錯(cuò)過中醫(yī)藥治療的機(jī)會(huì),確診后,手術(shù)化療后及時(shí)的進(jìn)行中醫(yī)藥治療可以大大提高治愈率。

樊代明,中國工程院院士、副院長,美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士,第四軍醫(yī)大學(xué)原校長,中華消化學(xué)會(huì)原主任委員。西京消化病醫(yī)院院長,腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任,國家教育部首批長江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃特聘教授,國家杰出青年基金獲得者,國家973項(xiàng)目首席科學(xué)家,國家科技獎(jiǎng)勵(lì)委員會(huì)委員,2013年世界消化病大會(huì)主席。目前擔(dān)任中國抗癌協(xié)會(huì)副理事長、亞太消化學(xué)會(huì)副主席、世界消化學(xué)會(huì)常務(wù)理事兼科學(xué)計(jì)劃委員會(huì)主席等學(xué)術(shù)職務(wù)。

 【摘要】現(xiàn)代人認(rèn)識(shí)腫瘤又是怎么樣的呢?醫(yī)生是“橫看成團(tuán)側(cè)成峰,大小分布都不同”,一下就認(rèn)出來了;而搞科學(xué)的則是另一種態(tài)度,游弋在微觀水平,最后的結(jié)果是“不識(shí)腫瘤真面目,只緣身在分子中”。

2015312日,我在醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)發(fā)表了一篇長文《醫(yī)學(xué)與科學(xué):究竟是何關(guān)系?》(點(diǎn)擊閱讀:【院士講堂】樊代明:中醫(yī)、西醫(yī)南轅北轍,并不奇怪),從17個(gè)方面闡述了醫(yī)學(xué)與科學(xué)的異同,并應(yīng)邀在多所大學(xué)以及國內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議上作了專題報(bào)告,引起強(qiáng)烈反響。其中最集中的意見認(rèn)為該文過于文言化,建議最好用通俗的語言來寫,于是就有了這篇文章的出籠。

醫(yī)學(xué)是什么?過去很多說法通常是在闡述醫(yī)學(xué)是為了什么,答案很明確,醫(yī)學(xué)是為了維護(hù)人類健康。

醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是什么?這個(gè)問題回答起來非常困難。醫(yī)學(xué)充滿了科學(xué),但又不是單純的科學(xué);它充滿了哲學(xué),但又不是純粹的哲學(xué)。如果說科學(xué)是具體地觀察世界,哲學(xué)是全面地認(rèn)識(shí)世界,那么醫(yī)學(xué)除了具體地觀察人體和全面地認(rèn)識(shí)人類,還在以其他各種形式,想方設(shè)法地呵護(hù)、維護(hù)直至保護(hù)生命。因此,醫(yī)學(xué)是為維護(hù)生命而存在和發(fā)展的。

生命是什么?這個(gè)問題比醫(yī)學(xué)本身更難回答。對于生命,科學(xué)家強(qiáng)調(diào)物質(zhì)和關(guān)注物質(zhì),最后的結(jié)論是物質(zhì)不滅。但物質(zhì)并不能代表生命,固然,沒有物質(zhì)肯定沒有生命,但更重要的是有物質(zhì)但不一定有生命。生命是生存與死亡間的博弈,醫(yī)學(xué)就是要探索這種博弈的過程和機(jī)理,并想方設(shè)法來幫助人類進(jìn)行博弈。

從發(fā)展歷史看,醫(yī)學(xué)比科學(xué)要早得多,是醫(yī)學(xué)的發(fā)展、積淀或需求催生了科學(xué)。科學(xué)研究的對象是物,目標(biāo)是格物致知,它追尋事物的共同性,其結(jié)果是100%0%,是YesNo,它獲得的結(jié)論具有普遍性。而醫(yī)學(xué)研究的對象是人,目標(biāo)是知人扶生,它追尋人體的不同性、可能性或者最大可能性,其結(jié)果是在0%100%之間找可能性。所以在醫(yī)學(xué)的研究中或臨床的觀察中,常常是Yes中有NoNo中有Yes,黑中有白,白中有黑,黑白相間。因此,醫(yī)學(xué)與科學(xué)雖有很多相同或很大相同,但也有很多不同或很大不同,具體表現(xiàn)在如下17個(gè)方面。

一,個(gè)體難以代表群體個(gè)體是組成群體的基礎(chǔ),群體由若干個(gè)體組成。

科學(xué)研究的個(gè)體或稱元素是完全相同或者說相等的,無論是分子還是結(jié)晶,其結(jié)果肯定是“1+1=2”,個(gè)體與群體間的區(qū)別只是數(shù)量不一,但本質(zhì)上是可以劃等號(hào)的。而醫(yī)學(xué)則不然,比如一個(gè)120斤重的人加上另一個(gè)120斤重的人是240斤,“1+1=2”,組成了一個(gè)群體或科學(xué)群體;那么一個(gè)120斤重的人加上另一個(gè)130斤重的人就等于250斤,這個(gè)“1+1=2”的群體跟前一個(gè)群體就是不一樣的。同樣你用240斤和250斤分別除以2,得到的個(gè)體也是不一樣的。而這還只關(guān)注了體重這個(gè)單因素的不同,還需要考慮高矮、男女、老少等多種因素。

 有些人搞醫(yī)學(xué)研究為了講究科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn),硬把循證數(shù)學(xué)引入醫(yī)學(xué)形成了循證醫(yī)學(xué)(EBM)的概念,并將其引進(jìn)了醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)中,結(jié)果出了大問題。EBM對于科學(xué)或數(shù)學(xué)都是沒有問題的,但引入醫(yī)學(xué)為什么會(huì)出大問題呢?

首先在試驗(yàn)個(gè)體選擇上,對于同一種病,比如潰瘍病的病人,都應(yīng)該將其納入試驗(yàn),但這些病人不可能都一致,比如有些病人有其他病,有些病人吃了其他藥等。而EBM為了讓試驗(yàn)個(gè)體一致,就要把這些病人通過納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)排除,最后只納入少數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)的病人。

但是,試驗(yàn)后的藥物是要應(yīng)用于所有潰瘍病人的。通過EBM方法進(jìn)行某種藥品的治療試驗(yàn),往往會(huì)在100個(gè)病人中發(fā)現(xiàn)該藥對70%的病人有效,那么這可是個(gè)好藥;但對比對照組卻發(fā)現(xiàn),其中30%的病人即使不用這個(gè)藥也會(huì)自愈,那么這種藥實(shí)際就只有40%的有效率。臨床試驗(yàn)中很多試驗(yàn)藥都是1/3病人用了有效,1/3病人不用有效,1/3病人用了無效。

那么醫(yī)生為何不針對性用藥,免得勞民傷財(cái)呢?因?yàn)槲覀儾恢滥男┎∪瞬攀沁@個(gè)藥物的真正適應(yīng)者,所以EBM試驗(yàn)得出來的1/3有效率往往會(huì)誘導(dǎo)我們100%用藥。而且將科學(xué)方法用于醫(yī)學(xué)研究中的局限性還常常會(huì)被騙子利用,他們宣稱不用藥就可以治病,比如對那些不用藥就可以自愈的病人(30%),他們沒用藥,但醫(yī)生是用了藥花了錢的,誰對?他對;而對那些用了藥沒效的病人(30%),他沒用藥,但醫(yī)生也是用了藥花了錢的,誰強(qiáng)?他強(qiáng)。細(xì)算會(huì)發(fā)現(xiàn),騙子客觀上就抓住了60%的可能性。

一次我看門診,來了一個(gè)晚期肝癌病人,我做體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)他帶了一個(gè)××元?dú)鈳А2痪煤笤谝淮螘?huì)上,我質(zhì)問××元?dú)鈳У陌l(fā)明者,批他騙人,他說沒有,我說元?dú)鈳馨淹砥诟伟┲魏脝幔克f你能治好嗎?我說治不好,他說那我跟你一樣。

所以,從事醫(yī)學(xué)研究一定要處理好個(gè)體與群體的關(guān)系。從事醫(yī)學(xué)實(shí)踐,醫(yī)生一定要考慮到病人群體的異體性、個(gè)體的異質(zhì)性、疾病的異現(xiàn)性,要充分考慮同病不同癥、同病不同害、同病不同果、同藥不同效。

二,體外難以反映體內(nèi)醫(yī)學(xué)的服務(wù)對象是人。

按理說,用于醫(yī)學(xué)研究的一切實(shí)驗(yàn)材料應(yīng)該取自于人體,一切研究結(jié)果應(yīng)該來自于人體,這樣才是最可靠的。但因倫理和人道,我們不能這么做。科學(xué)的出現(xiàn)為醫(yī)學(xué)研究提供了重要的方法學(xué),但是科學(xué)實(shí)驗(yàn)多數(shù)不可能直接在人體內(nèi)進(jìn)行,而是通常先在體外或者動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行,得到初步結(jié)果后再想法在人體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。但是,在人體外包括在動(dòng)物體內(nèi)獲得的科學(xué)結(jié)果,只能作為醫(yī)學(xué)的參考,不能直接地解釋人體內(nèi)的現(xiàn)象,更不能武斷地下結(jié)論。

 我統(tǒng)計(jì)了去年(注:2014年)全世界發(fā)表的腫瘤研究論文,其中78%的研究是用腫瘤細(xì)胞系完成的。但腫瘤細(xì)胞通常不能代表在體腫瘤的特性。國外有位學(xué)者在同一期頂尖雜志上發(fā)表了兩篇論文,可謂了不得。我們醫(yī)院請他來做報(bào)告,報(bào)告完后我對這位專家說你這個(gè)結(jié)果沒有用。他很生氣,心想我在頂尖雜志上發(fā)的論文你怎么能說沒用呢?大家想想,他的陽性結(jié)果雖然是在全世界第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的,可只在40%左右的癌細(xì)胞系上有表現(xiàn),而人體腫瘤只有20%左右能在體外培養(yǎng)成為活的細(xì)胞系,那你20%中的40%左右那不就是8%嗎?這8%對于腫瘤病人究竟有多少用呢?

在體外不行,那就在體內(nèi)研究,但腫瘤研究不可能直接在人體內(nèi)進(jìn)行,那就在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行,這樣的研究論文約占9%。但動(dòng)物一般生命期較短,比如老鼠一般只能活三年,有的還沒長出腫瘤就死了。所以科學(xué)工作者就給動(dòng)物打致癌劑,但用大量致癌劑使老鼠十天半月長出來的腫瘤跟人自然生長的能一樣嗎?于是科學(xué)工作者就把人的腫瘤細(xì)胞接種到老鼠身上,但有毛的老鼠它不長,因?yàn)槟遣皇撬鼈兗业臇|西,統(tǒng)統(tǒng)給排掉了。隨后科學(xué)工作者就把人的腫瘤細(xì)胞接種到不長毛的裸鼠身上,這樣的研究論文大致占5%。但是很難實(shí)現(xiàn)原位接種,比如人的胃癌細(xì)胞應(yīng)該接種到老鼠的胃上,但很難成功。于是科學(xué)工作者就把人的胃癌細(xì)胞接種到老鼠屁股上,這不把內(nèi)胚層的胃癌接種到中胚層了嘛!所以上述腫瘤實(shí)驗(yàn)都是“假”的,這里說的“假”不是故意造假,而是脫離事實(shí)遠(yuǎn)離人體真實(shí)狀況的“假象”。我們不能說這樣做的結(jié)果完全沒用,但最多只有參考價(jià)值,不能過度評(píng)價(jià)其價(jià)值。

當(dāng)然,也有8%的研究論文采用的是人體腫瘤標(biāo)本,但人有不同,比如南方人喜歡吃米飯,北方人喜歡吃面條,如果把他們看成一個(gè)群體,對從中得到的數(shù)據(jù)用除法得個(gè)百分比,取個(gè)平均數(shù),實(shí)在不行再取個(gè)中位數(shù),再不行加個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,劃個(gè)范圍,這樣能說明腫瘤的實(shí)況嗎?你得到的結(jié)果究竟適合南方人還是北方人呢?

包括現(xiàn)在廣泛提倡的生物樣本庫,雖取自人體,但也有一些問題,比如在組織庫積存的腫瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)一種分子,陽性率達(dá)到80%,于是文章就寫該分子在腫瘤中的陽性率達(dá)80%,其實(shí)只是在切除標(biāo)本中的陽性率達(dá)80%,而事實(shí)上很多腫瘤是切除不了的,比如100個(gè)晚期胃癌最多能切掉50?60個(gè)。所以,對于此類數(shù)據(jù)的表述應(yīng)該是某分子在切除腫瘤標(biāo)本中的陽性率才對。

研究腫瘤最好是在一個(gè)比較固定的群體內(nèi)進(jìn)行,比如自然環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳背景等相同或相近,這樣就排除了很多不相關(guān)因素。我們在陜西發(fā)現(xiàn)了一個(gè)癌癥村,這個(gè)村莊的人數(shù)在最近20年從160余人降到了現(xiàn)在的70余人,大部分人死于腫瘤,且死者多為男人。某科學(xué)單位去當(dāng)?shù)刈チ艘话淹粒没厝セ?yàn)發(fā)現(xiàn)汞多了,于是媒體做了報(bào)道,但醫(yī)學(xué)界不認(rèn)同,我更不認(rèn)同。你想想看,這個(gè)村祖祖輩輩住到現(xiàn)在,過去不得癌,現(xiàn)在得癌,不是現(xiàn)在才多“汞”,過去也多“汞”;同住一個(gè)村,同吃一鍋飯,不僅男人多“汞”,女人也多“汞”??那么多因素存在,你能單說哪個(gè)因素是罪魁禍?zhǔn)讍幔窟@個(gè)村前后已去了100多個(gè)團(tuán)隊(duì),想從不同角度研究出病因,但至今未成功。我們研究團(tuán)隊(duì)連續(xù)三年為該村村民進(jìn)行體檢,一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤就進(jìn)行手術(shù)或其他治療,并保留了全部受檢者的標(biāo)本,待科學(xué)技術(shù)發(fā)展到一定水平再進(jìn)行研究,不然沒多長時(shí)間這個(gè)群體可能就完全消失了。

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果與體內(nèi)實(shí)際情況的差別有多大,我們可以看看用科學(xué)方法進(jìn)行新藥創(chuàng)制的結(jié)果。大家知道,在體外發(fā)現(xiàn)的10000個(gè)有效化合物,真正能有效進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)的僅250個(gè)左右,而能進(jìn)入人體內(nèi)試驗(yàn)的僅50個(gè),最后能成為藥品的則只剩一個(gè),這是萬里挑一啊!這個(gè)過程要耗費(fèi)約16億美元,要花約16年時(shí)間。

所以,理論上講,一個(gè)從事藥學(xué)研究的人,從30歲博士畢業(yè)后開始研究生涯,到60歲也只能完成兩個(gè)化合物的研究。新藥創(chuàng)制歷程始終圍繞著“靶-效”進(jìn)行,但這種研究新藥的策略有很大問題,特別是對中國工作者有更大問題。目前全世界所用的藥靶只有500多個(gè),而且全是外國人發(fā)現(xiàn)的,試想靶是人家的,人家拿著靶,主動(dòng)權(quán)在人家手上,中國人拿槍,人家握靶在那里左右上下不斷搖擺,你瞄得準(zhǔn)、打得著嗎?

另外,在這個(gè)以靶觀效的過程中,還有兩個(gè)重要的取舍標(biāo)準(zhǔn)。第一個(gè)是副作用,就是某個(gè)藥品雖然有效但如有副作用就得放棄。其實(shí)副作用是藥品附帶的一個(gè)作用,一種藥品進(jìn)入人體不光只起一個(gè)作用,它在不同時(shí)期,對不同個(gè)體乃至對不同器官會(huì)起不同的作用。而這些作用是正作用還是副作用,取決于科學(xué)研究者的判斷或取舍,有時(shí)副作用也可以用成正作用,比如“偉哥”就是這樣發(fā)明的。第二個(gè)是毒副作用,就是某個(gè)藥品雖然有效但如有毒副作用那就要堅(jiān)決放棄。其實(shí)是藥三分毒,沒有毒的藥品是沒有的。

現(xiàn)在全世界的新藥創(chuàng)制可以說都不很景氣,分析其根本原因,就是現(xiàn)在我們是在用單純科學(xué)的方法研究藥品,那么怎么改變這種現(xiàn)狀,能不能換一種思路,用醫(yī)學(xué)的方法來研究藥品呢?

1從沒有藥效中找療效

這句話乍一看有些費(fèi)解,其含義有兩方面:一方面,有藥效不一定有療效,這在用科學(xué)方法研究的藥品中屢屢見到;另一方面,有療效不一定是藥效所為,這在醫(yī)學(xué)研究中也屢見不鮮。我們習(xí)慣了找靶點(diǎn),但在很多情況下,疾病根本沒有靶點(diǎn)或者說有好多靶點(diǎn),靶點(diǎn)多了也就等于沒有靶點(diǎn),只能說明一個(gè)大方向或一種狀態(tài)。治病是改變一種狀態(tài),而不是找靶點(diǎn)。

比如小時(shí)候我媽為我治感冒一是讓我多喝水,二是讓我多蓋幾床被子發(fā)汗,她并不知道水和被子針對哪個(gè)靶點(diǎn),但兩個(gè)方法都很有效。再比如腦卒中的內(nèi)科治療沒有多少好辦法,神經(jīng)內(nèi)科專家告訴我全世界都是用安慰劑治療腦卒中,治好了是碰巧。不過,最近發(fā)現(xiàn)一種中藥提取物——人參皂甙對腦卒中的療效很好,但在局部找不到靶點(diǎn),它是動(dòng)員人體的積極因素去止血,這些因素涉及到成百上千的分子、因子,哪一個(gè)都很重要。

2從沒有藥理中找道理

這句話更是費(fèi)解,有藥理不一定有道理,有道理不一定是藥理。比如基因治療是一項(xiàng)先進(jìn)的科學(xué)技術(shù),也許可以用來改造世界,甚至創(chuàng)造世界,但是用它來治療人類疾病是非常困難甚至是做不到的。什么是基因,老百姓叫做“根”啊,這是千百萬年形成的,一代一代傳下來,還將一代一代傳下去。“根”是很牢固的,基因這個(gè)“根”一是不能改,二是改不了。不僅人類改不了,連植物都改不了,大家都吃過紅富士蘋果吧,那是蘋果樹通過嫁接得來的,但是紅富士結(jié)果只有三年,到第四年就結(jié)不出紅富士了,因?yàn)槟遣皇翘O果樹的“根”。遺傳下來的“根”不能變,也變不了,再說,你真把“根”變了,那把人變成了羊,即便把病治好了,還有什么意思呢?

3從老藥中找新藥(老藥新用)

目前,全世界都在動(dòng)員各種力量大力研發(fā)新藥,這個(gè)想法是很好的,但常常事與愿違。近幾十年,一方面我們正在竭盡全力尋找新藥,另一方面我們已有大量的老藥,無論是中藥和西藥都各有數(shù)千種,我不知道最終能否找到從根本上超過它們的藥,但若干經(jīng)驗(yàn)告訴我們一個(gè)不可忽視的事實(shí),那就是這些老藥值不值得、可不可以用以治療新的疾病,或者開發(fā)新的適應(yīng)癥。這些老藥是千百萬年來祖輩自然發(fā)現(xiàn)且經(jīng)過大量人群長期驗(yàn)證的結(jié)果,不僅可信而且可靠。

比如阿司匹林,最早是2000年前人類在一種柳樹皮或根中發(fā)現(xiàn)的,當(dāng)時(shí)主要用于解熱鎮(zhèn)痛,直到100年前人們又發(fā)現(xiàn)其能治療冠心病而獲得了諾貝爾獎(jiǎng),近十幾年又發(fā)現(xiàn)其能防治結(jié)腸癌。可這才只發(fā)現(xiàn)了阿司匹林對人體心臟、大腸兩個(gè)器官的作用,那它對肝臟、肺臟、胰腺、腎臟及其他器官是否也會(huì)有作用呢?肯定有的。用它還能治療什么疾病呢?我們還不知道。我們應(yīng)該去發(fā)掘,說不定會(huì)有重大收獲。

再比如中藥黃連素,過去用來治療腹瀉,現(xiàn)在則可以用于治療糖尿病,這從西醫(yī)理論上是說不通的,因?yàn)闆]看出來它和胰島素有什么聯(lián)系,但它確實(shí)有效。什么是糖尿病,就是體內(nèi)血糖高,進(jìn)而會(huì)引起多器官損害嘛。其實(shí),自然界并不存在天然的糖,糖是人類提煉出來的。在此之前,人們都是吃含糖物質(zhì),比如吃淀粉后經(jīng)過腸道細(xì)菌慢慢轉(zhuǎn)化。細(xì)菌太好就容易得糖尿病,你吃黃連素把細(xì)菌功能抑制住一些,血糖不就降下來了嗎?這是近期中國人一項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn),其實(shí)以后治療尿酸癥或高脂血癥也可以采用這種辦法,當(dāng)然所選的抑菌中藥種類或配方可能有所不同。我認(rèn)為很多中藥能夠治療人類疾病可能都是因?yàn)楦淖兞四c道菌群。如果用中藥或其他治療方法改變不了腸道菌群,我們可以采用腸微生態(tài)(腸菌)移植辦法。

前幾年,國外報(bào)道說用腸菌移植可以治療難治性疾病,比如難辨梭狀芽孢桿菌腸炎,這種疾病的死亡率幾乎達(dá)100%,而應(yīng)用腸菌移植的治愈率可達(dá)93%,這成了前幾年美國的重大新聞,而且認(rèn)為這是他們的創(chuàng)造發(fā)明。我有一個(gè)學(xué)生,現(xiàn)任南京醫(yī)科大學(xué)附二院消化科副主任,在美國做了很長時(shí)間的基礎(chǔ)研究,回國后改做腸菌移植,他在Am J Gastroenterology上發(fā)表了一篇論文,指明腸菌移植的原始設(shè)想不是外國人,而是1000多年前中國的老中醫(yī)葛洪,葛洪在專著《肘后方》上就有記錄,吃胎糞上清可治難治性腹瀉,結(jié)果再往上溯,還有中醫(yī)更早提出,現(xiàn)在全世界都承認(rèn)了這個(gè)事實(shí)。

綜上所述,用醫(yī)學(xué)的方法來研究藥品可能比單純用科學(xué)的方法要更加有效,因?yàn)樗紤]到以人為本,考慮人體的整體條件和復(fù)雜因素,在這里我只講了3個(gè)方面,其實(shí)我可以舉出10種辦法,也許將來還會(huì)更多。(待讀)

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