前言
我國目前每年死亡腫瘤患者200萬左右，腫瘤平均五年存活率僅20％左右，腫瘤為什這么難治？其中原因何在？，我國著名消化道疾病專家，中國抗癌協會副會長，中國工程院院士，第四軍醫大學校長樊代明教授在今年舉行的第七屆中國腫瘤學術大會上談了自己的觀點，我們將樊代明院士的講話及以前發表的文章進行了整理，發表如下，供廣大腫瘤患者參考
淺 議 腫 瘤 本 質
樊代明
《醫學爭鳴》2011年05期
人類惡性腫瘤由于其泛發性，各年齡組全覆蓋，耗資巨大、難治性甚至不治性已成為百年來攻而不克的世界難題。近一百年來，人類一直沒有停止過對腫瘤的研究。其中最突出的有四部分人做了三部分工作。一部分人刨根究底探尋腫瘤的真正病因或發生機制；一部分人想方設法思尋腫瘤的預警或早診技術；一部分人不遺余力找尋腫瘤的根治方法；還有一部分人甚至樣樣都干，挖空心思、窮其所資、窮其所力，窮其所有，企圖置腫瘤于死地而后快。這場百年不停且越發起勁，可歌可泣的抗癌大戰，可以說是自人類發展以來最為長久、最為投入、最為廣泛、最為壯烈的一場全民戰爭。然而，結果如何呢?據統計，世界惡性腫瘤的發病率和死亡率不但沒有明顯下降，有好幾個腫瘤反而出現明顯上升。 回顧一百年，腫瘤研究的主要目的，其實大家異曲同工。都是集中在尋找患癌的證據或稱腫瘤標志物上。由于工作目的不同，追求的層次也不一樣。比如，臨床醫生在病人人體中找腫塊；病理醫生在組織中找癌細胞；檢驗醫生在體液中找腫瘤分子；分子生物學工作者在腫瘤細胞中找癌基因。雖然所從的角度不同。所從的層次不同，但各自的根本目的都一樣，都想找到腫瘤的證據或稱標志物，以闡明或證明腫瘤的真諦或本質。 腫瘤是否存在分子水平的標志物，這個問題一直懸而未決。看來必須有兩種回答。
第一種回答是， 腫瘤具有這種標志物，但我們至今還沒有找到，或者由于技術缺陷、或者由于策略不對。
第二種回答是，
腫瘤根本就沒有我們想尋找的那種理想的標志物，它是全身在衰老過程中生理調節異常的一種必然表現。 關于第一種回答，即腫瘤有理想標志物，這是多數人或者一代又一代的研究者深信不疑且為此奉獻或奮斗了一生又一生的課題。從哲學層面講，任何事物如果獨立存在，必然有自己的本質特征，或是物理的，或是化學的。腫瘤從一個層面上講，它有別于正常組織細胞的形態及功能，細究很可能有其分子水平上的特征。與正常細胞相比，嚴格地說，與正常增生的細胞相比，腫瘤細胞具有無限增殖、凋亡劇減、分化不全、主動轉移、抵御殺傷等特點。但是，這些特點又不是腫瘤細胞特有的，與正常增生的細胞具有交叉，只是程度不同而以。這些特征，或者說構成這些特征的不同分子就難以成為腫瘤準確診斷和根本治療的理想靶標。近一百年來，人類幾乎對人體所有腫瘤進行過全面找尋，確也找到CEA、 AFP、CAl9—9、CAl2—5、PSA等幾個腫瘤標志物，但此后再也未在其他腫瘤找到相應的標志物。事實上，即便是上述標志物用到臨床診斷并不十分理想，甚至是很不理想，要不陽性率低，要不特異性不強，要不二者兼之。腫瘤標志物的表達隨腫瘤的組織類型及生長時段而變化。在同一病例的癌組織上， 或同一組織的不同視野上，腫瘤抗原的表達與否及其含量都有相當大的差別。甚至于來源于同一克隆的 癌細胞系在不同培養時段，腫瘤抗原的表達與否和含量都有顯著差別。有的腫瘤原發階段有抗原表達， 但經化療或其它治療后則抗原消失，反之亦然。這些現象說明，腫瘤標志物的表達不是恒定而一成不變 的，他只是一個階段或一個細胞種群的瞬時表現，因此，不一定是腫瘤的根本實質。 既然不同的研究組用不同方法在同一種腫瘤，或同一個研究組用同一種方法在不同的腫瘤，研究最 終得到的標志物是千差萬別，那么，不同研究組用不同的方法研究不同的腫瘤，得出的就是海量數據和 結果，根本無法集中分析得出結論。這就是為什么現在文獻上報道出成千上萬腫瘤標志物，實際沒有幾 個可用的根本原因。公說公有理，婆說婆有理。關鍵要看兒子媳婦能否生出孩子來。事實上，這些浩如 煙海的腫瘤標志物，既不能代表人體整個腫瘤的根本特征，也不能代表某個系統腫瘤的根本特征，甚至連一個腫瘤的根本特征都代表不了。它或許只能代表某個人的癌組織中某個細胞群體中處于某個生長殖時段的某些特征。細胞癌變是由分子決定的，但不是由某個單一分子決定的。我們在癌細胞已經發現 的那么多分子，絕大部分是屬于生理狀況下管控增殖、凋亡、分化或運動等正常功能的分子。我們要把 與癌變相關的分子找出來。但這類分子太多太多，有的與癌更 加直接相關，多數確為間接相關，有的處于上游調控，有的處于下游應答。就調控作用來講，最好選上 游的起起始或決定作用的；就效應作用來講，最好選下游的起效應或直接作用的。如將二者結合起來就 是起關鍵作用的分子，即癌變相關的關鍵分子)。正如前述， 細胞癌變是一個復雜的過程，不是由一個單一分子操縱完成的。它可涉及到多個分子甚至是大量分子， 大哥不在二哥在，大姐不行二姐行；它可涉及到多個信號途徑，東方不亮西方亮，這條不通那條通。每 一途徑又涉及到多個分子。在這些分子中，其作用是動態發展的，有的是起始作用，有的是主要作用， 有的開始起始后成伴隨，有的作用開始是主要后成次要。同樣的癌細胞有的可以從某一條信號途徑全面啟動增殖，有的可以從另一條途徑啟動增殖。這樣多個分子多條途徑共同構成了一個網絡，由網絡促成 一個事件。多個事件，共同促成了癌細胞無限增殖、凋亡減少、分化失凋，主動轉移 和抗擊殺傷的特征，這個事件我們可以稱為癌變相關關鍵分子事件。在這個事件中，任何分子即使是關鍵分子都是單一的，孤獨的，都具有 局限性。它代表的只能是某個個體某些細胞某個時段的變化。只有抓住了整個事件，才能真正闡明癌變 機理，才能真正設計有效的治療方法，才能將其中關鍵的幾個分子(而不是單一分子)組成一個雞尾酒 式標志物群，研制成功理想的覆蓋面廣、陽性率高、且特異性強的預警或臨床的診斷方法。
關于第二種回答，即腫瘤根本就沒有理想的標志物，它是人體生命過程的必然階段，是人體以局 部”返老還童”的一種全身性疾病，或者說是一種整體調控失常的局部表現。局部腫瘤的表現千差萬別 是由全身調控失常的種類決定的，局部腫瘤的表現速度是由全身調控失常的程度決定的。
1．腫瘤是人體生命過程的必然階段。
世界萬物，有生必然有死。生命的終結形式就是死亡，就像一艘遠行航母的核反應堆，核子反應結 束，生命就停止。人的生命，說到底是增生與凋亡之間的平衡來保證的。胚胎時期是增生>凋亡，于是 形成胎兒；成長時增生>凋亡，形成個體；二者平衡保持個體，比如成人；若增生<凋亡就衰老，更加 失衡時就死亡。針對衰老，人體總是在搏擊，最重要的形式就是細胞的增生功能加強，不是全身的就是 局部的。全身不行就局部、局部的增生就是腫瘤，從這個意義上講，一個人如果能活到120～150歲且 不因其他病癥或外傷死亡，那他一定會有腫瘤發生，不在這里就在那里。就一個局部來說，增生與凋亡 平衡局部就保持平滑光整，假如增生<凋亡，就出現局部萎縮，甚至潰瘍；增生>凋亡就形成息肉，更 有甚者就長成腫瘤。為何老年人的腫瘤越來越多，這是因為老年個體全身衰老，機體啟動新生機制，促 發局部增生的結果；為何老年人各種腫瘤都有發生，這是因為老年人啟動各個器官的增生機制，共同抗 擊衰老的結果。這種新生機制很像胚胎時期的表現，就跟母體在子宮長了一個個體一樣，腫瘤病人在不 同器官也可以長出一個個體，所不同的是母體長的個體在子宮我們稱之為胎兒。腫瘤病人在不同器官長 的個體我們稱之為腫瘤。癌細胞與胚胎細胞都能不斷增生，所不同的是十個月后，胚胎細胞可控，產生 了一個新生命，離開了母體；而癌細胞的生長不可控，留在體內破壞或奪去了母體的生命。因此，腫瘤 組織的很多生物學特性都與胚胎細胞相似，多數腫瘤標志物在癌與胚胎都是同時陽性。有人說癌塊是成 體細胞突變形成的胎兒。從這個意義上講，癌癥病人的局部增生是否是人體通過在局部抗擊衰老，爭取 “返老還童”的全身過程呢?因此，了解胚胎發生學的知識及奧妙，無疑對認識腫瘤有極大幫助。
2．腫瘤是整體調控失常的全身性疾病。
對一個具體的癌癥病人，不同的人對其本質特性看法是不一樣的。有的醫務工作者認為，“癌癥病 人”是“人長了癌癥”，外科醫生認為是人長了癌塊；病理醫生認為是人長了癌細胞；分子生物學工作 者認為是人“長了”癌基因，這種思維方式把落腳點放到了癌這個局部，而另一部分醫務人員(如中醫)認為，“癌癥病人”是長了癌塊的人”，這種思維把落腳點放到了病人的全身，因為即便是長同一樣癌的人，其結局是大相徑庭的。注重局部的人認為癌是根本，是局部影響了全身，而注重全身的人認為整體是根本，是整體影響了局部。當人體個體形成以后，成人的多數組織細胞不再增生．僅維持正常的形態及功能。但人體也有某些部分，如皮膚、胃腸道、血液、骨髓、精液等組織或細胞依然在增生， 每天形成大約30億個新生細胞，以補充這些器官細胞的凋亡。這個過程無疑是受到全身調控的。此外， 無論是炎癥、傷口、切口都是由這種正常調控來完成局部修復的。但這種生理性的再生修復過程是有限的，到了一定程度就自動結束、自行控制、自然停止。但是，如果一種增生的過程啟動后不能自限而停止，就會在局部形成腫瘤。臨床上經常看到有的病人腫瘤已完全切除干凈，但因全身促增生機制依然存在，還可在原位促發再長出一個腫瘤，這就是我們誤認為的“復發”；如果原位器官我們完全切掉，局部已無處可長腫瘤，那全身調控機制還可促發別的部位長出相應腫瘤，這就是我們誤認為的“轉移”。 我們誤認為的這種“復發”和“轉移”，盡管不是全部病例都是如此，至少是有一部分病例是這樣。野火燒不盡，春風吹又生。過去我們太強調“野火”的作用，今天我們可能應該更重視“春風”了。個體的這種全身調節機制目前尚不清楚，可能涉及到神經，內分泌、免疫等。這就可以解釋好多人身心平衡失調時如精神打擊、晉升受阻、高考失利、營養不良、免疫受抑、用藥不當時，特別易患癌癥，就是這 個道理。
如果我們把第一種回答和第二種回答結合進來成為第三種回答，可能就會成為腫瘤研究的正確答案，即癌癥是一種全身性疾病，是整體調節失常促發局部某種癌變關鍵分子事件的惡果。 這種惡果又反作用于整體，形成惡性循環，最后致人于死地。因此研究腫瘤既要探索器官局部的癌細胞，又要探索癌癥患者整體調控的改變，并將二者密切聯系，才能得出滿意的結果。
“淺議腫瘤本質”，發表后一個多月過去了，收到一些反應，有贊成的，有反對的，有半贊成半反對的，有的異議源于文字表達不太清楚，所以我想再說說，再次表達我的看法，題目就叫做“再議腫瘤本質”。
再議腫瘤本質
樊代明
《醫學爭鳴》2011年06期
一,腫瘤危害,一個不得不面對的問題
連普通人都知道，一個不容世人忽視的問題已無聲無息地擺在了人類面前，那就是惡性腫瘤的發生人數在逐年增多，越來越多。據2010年中國疾病死亡構成比統計，惡性腫瘤占22.32 %，即每死亡5個患者中，就有一個以上死于腫瘤。從全國第三次人口死因調查中得知，惡性腫瘤發生率從1974年的74.2/ 10萬，到1992年的108.2/ 10萬，再到2004年的135.8/ 10萬，即30年內翻了一番。同樣，一個不容輕視的問題有根有據地呈現在醫生面前，那就是惡性腫瘤的治療難度在逐例增加，越治越難。人們似乎認為心、腦、呼吸系統疾病或者外傷更加威脅生命，這好像已成常識。 其實這些病癥各自的發病率和死亡率均居腫瘤之后。而且與腫瘤相比，后者病因清楚、預防有方、診斷有法、治療有效。
相反，惡性腫瘤卻是病因不清、預警不了、早診不出、治療不好。腫瘤成此現狀，有人謂其原因是人類壽命越來越長，環境污染越來越重，檢查方法越來越全，治療手段越來越精，統計結果越來越細造成的。這樣的認為不無道理，但只是表象，絕非本質。在腫瘤這個問題上，近百年來世界范圍內都在努力，錢沒少花、勁沒少使、事沒少做、書沒少寫、報沒少登。可一個不容樂觀的事實也有根有據地擺在大眾面前，那就是根據美國的調查，在過去30年中，心腦血管疾病死亡率在逐年下降，反之，惡性腫瘤的死亡率卻依然不降，全球的病死率甚至在逐年增高。
二，腫瘤研究，一個要不要反思的問題
過去的一百年，人類對腫瘤的研究可謂如火如茶、此起彼伏、風起云涌。總結起來，其明顯的特征是一個從宏觀到微觀的漫長過程。從開始的整體察，到器官認識，到組織分析，到細胞研究，一直到分子探索，每一個階段都有眾多堪稱里程碑式的發現，每到一個里程碑就認為離腫瘤的本質更進了一點。這種從粗到細的探索，人們一直沒有停止過、窮盡過，似乎依此窮追猛進，就可以發現腫瘤的真諦。誠然，這樣探索的結果確實取得了不少成績，在個別罕見腫瘤的治療上也有明顯進展,但一個不可否認的事實有根有據地擺在世人面前，那就是耗費了上千億美元，發現了上萬個分子，召開了數十萬次會議，發表了數百萬篇論文，但每年仍有近千萬患者因腫瘤而死去。我們似乎關注度越高，做的工作越多，離真正應用卻似更遠，離真理也就越似更遠。一方面初入本行者似覺前途無量，另一方面已成權威者似乎無從下手，束手無策。
三，腫瘤標志物，一個可不可尋找的問題
在分子探索的研究中，我們的研究對象從DNA到RNA到蛋白質以及調控這些分子的分子;我們的研究方法有基因組學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學……我們的認識角度從信號轉導，到分子的磷酸化、糖基化、泛素化、甲基化、乙酞化。然后再把這些不同研究對象、不同研究方法、在不同通路發現的不同分子，用到臨床、用到現場，其實這些都是為了一個目的，無論是明擺的，還是潛在的，都是想找到一個腫瘤標志，一個能代表腫瘤或某一腫瘤并能用其作為預警、早診或治療靶標的理想標志物。大家篩來篩去，每一個小組不遺余力，每一次黑夜中的亮點，抓到每一個蛛絲馬跡都如獲至寶。最終結果如何呢?一直到上世紀60年代初才在結腸癌中發現了CEA;在肝癌中發現了AFP;到上世紀80年代又在胰腺癌中發現了CA 19-9 ;在卵巢癌中發現了CA 125;在前列腺癌發現了PSA;除此之外再沒有發現與這些可以媲美的標志物。但是經過廣泛的臨床應用后，一個不容爭議的事實有根有據地擺在了我們面前，那就是這些標志物的特異性及陽性率都存在很大問題，即便是對相應的癌癥，其陽性率也很低，特異性也不高。即陽性者不一定是癌，因為多數標志物是細胞增生或增生細胞的產物，其在正常生理狀態也可以陽性，甚至數值很高。比如CEA在孕婦，在抽煙人群都會很高，在很多非癌的病理狀態就會更高，比如CA 19-9在肝硬化患者血清中就很高。但陰性者卻是癌，多數腫瘤標志物在患者血清中的陽性率一般為30%一40%，多不超過60%，即便是在晚期病例也不高，在腫瘤組織中，很多病例根本就沒有一個癌細胞含有標志物。說明這些標志物并不能成為該種腫瘤的標志，不是其本質。特異性不高，陽性率不高，其結果是癌查不出來，嚇死人;
四，分子事件，一個該不該認同的問題
既然花了那么多力氣，費了那么多錢財，下了那么大功夫，我們在尋找理想標志物方面沒有成功，是我們的工作量不夠大，我們的方法學不夠好，還是我們設計的研究路線不夠正確呢?目前看來都不是，客觀事實越來越明了，惡性腫瘤在其不斷發展過程中，可能就沒有一以貫之、自始至終都存在的標志物。最為明顯的證據是，一種標志物在不同患者的同一類腫瘤、在同一腫瘤的不同細胞群體、在同一群體生長的不同時段，其表達顯著不同，可以從高度表達到完全缺失，迥然各異。這種現象，我們稱之為腫瘤抗原表達的異質性，其實，癌細胞溯其根源，都是來源于胚胎時期的一個共同細胞，即父母的受精卵。每一個癌細胞內的所有遺傳信息應該是一樣的，只是在發育過程中，在癌變過程中，根據人體的總體需要，根據局部組織的整體需要有的基因關閉了，有的基因開放了。這種時序的變化在不同的細胞并不完全同步，而且不同細胞由于調節機制有所不同，促進細胞增殖的信號通路所涉及的分子可能相同，但也很有可能不同。這種不同步構成的標志物表達的異質性使得我們在一個階段難以找到一個恒定、能包羅萬象的標志物。因為不同細胞群體在不同生長階段有自己的標志，有自己的通路，腫瘤發生發展過程為何呈現出一個多基因調控、多分子表達的表象，就是因為通路不通，可以啟動另一條通路最終啟動成癌變這個復雜的過程。這個過程實質上涉及到很多分子，是一個多分子協同作用構成的事件。這個過程本身是一個規律，只有把涉及這個規律中多條通路中的最主要通路，多個分子中最關鍵的分子搞清楚了，我們才有可能真正找到能代表或能包括整個癌變的分子群，從這個分子群中找出幾個最重要的符合標志物臨床使用特征的分子作為標志物使用，才能覆蓋不同患者同一種腫瘤、不同細胞群體以及不同細胞生長時段，才能克服異質性及其引發的檢測陽性率低和特異性不高的難題。據此，我要提出一個概念，即癌變相關的
關鍵分子事件 這里所提到的分子是與癌變過程相關的關鍵分子，不單指一個分子，而是多個分子的相同作用，有的為因，有的為果;有的在前，有的在后;有的為主，有的為次且相互轉換，最終共同促發了一個事件，這個事件的結果就是局部癌癥的發生。
五，整體調控，一個應不應探索的問題
前面談到了局部組織的關鍵分子事件,關鍵分子事件肯定在局部發生癌癥中起了非常重要的作用。但是，有了關鍵分子事件 就一定會發生癌癥嗎?不是的，人體是一個有機的全身相互調控的整體，同樣是“癌癥患者”，有人把它看成“人長了癌”，這種思維方式聚焦的是癌本身，看重的是局部;但也有人把“癌癥患者”看成是“長了癌的人”，這種思維看重的是患者的整體，因為不同的患者長了同樣的癌，其結局是不一樣的，有的癌切了人卻死了，有的癌留下來了，人卻活著。胃腸道的癌前病變，比如慢性潰瘍、Barret食管、息肉等，一段時間后有的變成了癌，有的保持不變直至終身，還有的甚至消失了。這里除了關鍵分子事件不同外，更主要的是整體的調控因素、調控機制或調控力度不同。其中調控因素包括全身的神經體液調控、免疫系統調控、慢性炎癥的影響、胃腸道微生物的分布等，這就是我對腫瘤發生機制的新思考。針對這種新思考，我們對腫瘤的研究應該有新設想。走老路可能是沒有出路的。
讀后感
這是樊代明院士在今年第七屆全國腫瘤學術大會上講話的主要內容，樊代明院士回顧了近幾十年來西醫在腫瘤研究方面的進展，腫瘤的死亡率不但沒有下降，反而有所上升，治療難度越來越大，腫瘤轉移和復發的問題至今也沒有解決，樊代明院士在大會演講中指出：這主要是研究方法和研究方向的錯誤所導致，西醫目前研究腫瘤的方法是向下研究，
即：器官－組織－細胞－基因，而腫瘤是全身性疾病，并不是某一個基因或細胞和組織的病變，手術，放化療全部針對的是癌細胞，對全身狀況考慮得很少，這是問題的根本所在，腫瘤的研究應該向上研究，即：基因－細胞－組織－器官－系統－人體，主要以人體的整體研究和治療為主，這也是中醫的研究方法，通過樊代明院士的演講，我們清楚了西醫治療腫瘤的缺陷和不足，知道了中醫為什么能夠治療腫瘤而且能創造奇跡。